Acétylcholine Estérase



Le rôle biologique principal de l'acétylcholine estérase (AchE) est d'hydrolyser la liaison ester entre le groupe acétyl et la choline, afin de limite la concentration de l'acétylcholine (Ach) dans certaines fentes synaptiques. L'enzyme se présente avec une liaison à des membranes par l'intermédiaire d'un phosphatidyl inositol. Il existe cependant de nombreuses formes et localisations de cette enzyme.

Le mécanisme enzymatique est ping-pong, passant par un intermédiaire acétylé sur une sérine. Cette sérine (200 dans l'enzyme extraite de l'organe électrique du poisson torpille Torpedo californica a été identifiée par la formation d'une liaison covalente entre elle et des inhibiteurs irréversibles (telles que des organophosphorés, des carbamates ou des halogénures de sulfonyle -qui ont été couramment utilisés comme gaz de combat). L'AchE fait partie des enzymes les plus efficaces, dans lesquelles la vitesse de formation du premier complexe approche la vitesse limite due à la diffusion.

Des arguments cinétiques (différents types d'inhibiteurs ou d'analogues de substrats) mènent à l'existence de 2 sous-sites de fixation du substrat, selon le schéma ci-dessous dans lequel sc signifie site catalytique (de coupure) et sfaq signifie site de fixation des ammonium quaternaires.

L'explication de la catalyse est tout à fait similaire à ce que l'on connait dans les protéases à sérine:

  1. Une sérine activée dans une triade catalytique Glu200-His440-Ser327. Remarquer que l'acide est ici un Glu et non un Asp comme d'habitude.

  2. Un composé comme le p-trifluoroacétyl NNN-triméthylammonium benzène(TFAB)


    forme un analogue de l'état de transition en acylant la Ser200 de façon stable, conduisant à l'existence de l'oxyanion ci-dessous.

  3. Deux liaisons hydrogène avec les NH de Gly 118 et 119, stabilisent l'oxyanion.

  4. Une complexation de l'ammonium quaternaire apportant une certaine spécificité pour les esters de choline. Participent à la poche qui accueille l'ammonium quaternaires: un acide glutamique et plusieurs résidus aromatiques.


  5. Le site double décrit ci-dessus se situe au fond d'un étroit boyau profond d'environ un rayon de l'enzyme. Ce site est tapissé de résidus aromatiques (en jaune) qui joueraient un rôle dans la complexation initiale des ammonium quaternaires, et qui conduiraient le substrat jusqu'au fond où se trouve la sérine 200.


La poche pour l'ammonium quaternaire est essentiellement aromatique. Elle est capable d'accueillir de nombreux groupes de ce type, qui sont de fait des inhibiteurs de l'enzyme. Pour l'un d'entre eux, le décaméthonium

qui contient deux ammonium quaternaires, l'un des ammonium quaternaires se fixe dans ce sous-site tandis que l'autre ammonium quaternaire s'associe avec les résidus aromatiques qui forment la paroi du boyau. Il se comporte comme un inhibiteur non compétitif de l'Ach car il n'empèche pas complètement la fixation de cette dernière. Il empêche pourtant la réaction d'hydrolyse de se faire, car l'Ach n'est pas alors bien disposée pour que la catalyse se déroule.


Deux vues différentes de l'interaction AchE-décaméthonium: la première vue du dessus du site; la seconde en coupant la protéine par le milieu. Le décaméthonium est en vert; la sérine 200 en rouge (pour localiser le fond du site); les acides aminés qui intéragissent avec l'ammonium quaternaire inclus dans le site sont en cyan; ceux qui interagissent avec l'ammonium quaternaire "inhibiteur" sont en jaune.

Visualisation avec Chemscape Chime

Pour en savoir plus :

- J.Sussmann, M.Harel, F.Frolow, C.Hoefner, A.Goldman, L.Toker & I.Silman, (1991) Science 253, 872-879.

- et surtout le site consacré aux estérases (réalisé à Montpellier)